10일 연세암병원에 따르면 조병철 종양내과 교수, 김미랑 한국생명공학연구원 유전체맞춤의료연구단 선임연구원, 윤미란 제욱암연구소 박사, 임선민 분당차병원 종양내과 교수팀은 이런 내용을 담은 연구결과를 국제학술지 ‘암 연구’(Cancer Research)에 발표했다.
연구팀에 따르면 전체 폐암의 3~7%를 차지하는 ALK 유전자 변이 폐암은 초기에는 표적항암제인 화이자의 ‘잴코리’(성분명 크리조티닙)로 효과를 볼 수 있지만 대개 1~2년 안에 내성이 생겨 치료가 어려워진다.
ALK 유전자에 추가적인 돌연변이가 생기거나 우회신호전달체계가 활성화되기 때문이다. 추가 돌연변이는 다른 ALK 표적치료제로 극복할 수 있지만 후자는 뚜렷한 치료방법이 없는 상황이다.
연구팀은 항암제 내성 세포주와 생쥐 모델에 대한 후성유전체 통합분석을 통해 우회신호전달체계 활성화로 내성이 생기는 새로운 메커니즘을 규명했다. 또 ALK 표적항암제로 치료받은 환자들의 폐암조직 표본을 분석해 이를 임상적으로 재확인했다.
연구 결과 ALK 표적항암제에 내성을 갖는 과정에서 DNA를 구성하는 4종의 단백질 가운데 히스톤H3의 27번째 라이신이 탈아세틸화→ 마이크로RNA 34a와 449a의 감소→ 항암제 내성 발현에 관여하는 AXL 유전자의 활성화→ 항암제 내성 유발로 이어졌다.
폐암 환자의 종양조직에 ALK 표적항암제를 처리하자 마이크로RNA 34a(왼쪽)와 449a(가운데)의 발현은 억제되고 AXL 유전자(오른쪽)는 활성화돼 항암제에 내성이 생기는 것으로 확인됐다.연구팀은 우회신호전달체계 활성화로 항암제 내성이 생긴 환자들에 대한 치료방법도 찾아냈다. 히스톤H3 27번째 라이신의 탈아세틸화(히스톤 탈아세틸화효소·HDAC) 억제제인 노바티스의 다발성골수종 치료제 ‘파리닥’(성분명 파노비노스타트락트산염·panobinostat)을 ALK 표적항암제와 함께 투여하면 항암효과를 높일 수 있다는 사실을 폐암 모델생쥐 실험을 통해 확인한 것.
조병철 교수는 “치료 중 내성 발생으로 어려움을 겪었던 ALK 유전자 변이 폐암 환자들의 생존 가능성을 크게 높일 수 있을 것으로 기대한다”면서 “내성 발생 원리가 규명된 만큼 치료제 개발을 위한 후속 연구에 박차를 가할 것”이라고 말했다.
